骨折以外的终点有望促进更短的试验，新的骨质疏松研究

骨质疏松性骨折是一种昂贵的人类和社会经济负担。即使有了目前可用的药物，也需要更有效地增加骨密度、减少骨折和扭转病情的治疗。

骨质疏松性骨折，尤其是髋部骨折，会导致相当高的发病率和死亡率。在骨质疏松症科学界，有关于美国髋部骨折趋势的平台或轻微上升的担忧，以及骨质疏松症的诊断和治疗的下降，尽管有可用的治疗方案，”特蕾莎凯赫,医学博士FDA药物评估和研究中心普通内分泌科主任说万博电脑版网址今天的内分泌．“因此，人们普遍认为，患者将受益于新的治疗方案。”

尽管如此，骨质疏松症治疗的第三阶段药物试验几乎不可能进行。监管机构要求任何3期骨质疏松症药物试验的主要结果为骨折。在已有有效治疗的情况下，对高骨折风险参与者进行安慰剂对照药物试验被认为是不道德的。任何安慰剂对照试验都必须限于低风险的参与者，他们不太可能经历骨折，这大大增加了试验规模、持续时间和成本。

“鉴于现有药物，大多数机构审查委员会现在不会统一批准安慰剂对照的使用，因此你试图证明现有治疗方法的非劣效性或优越性，而对于骨折，这几乎是不可能的。”科斯拉博士梅奥诊所的医学和生理学教授说今天的内分泌．“继续将骨折作为终点，基本上会阻止任何新药进入市场。”

研究人员现在提出了一种有效的骨折替代结果——骨密度的改变——作为替代终点，以推动有前途的骨质疏松药物的发展，这些药物在开发过程中停滞不前。现在FDA正在倾听。在NIH (FNIH)生物标志物联盟基金的资助下，丹尼斯·布莱克博士，加州大学旧金山分校的流行病学和生物统计学教授和骨质量项目的同事们正准备向FDA提交几乎所有大型骨质疏松试验的个体、患者水平的数据，作为资格认证计划的一部分。布莱克表示，来自15万多名患者的数据表明，骨密度的变化是降低骨折风险的可靠替代品。

布莱克同时也是南加州凯撒永久医院的副研究员，他告诉记者：“与其在5年内对10000人进行试验，不如在2到3年内对2000人进行试验，用BMD作为硬临床终点的替代物。”今天的内分泌．“我们认为，所有这些骨药物的主要作用机制是通过增强骨骼，这反映在骨密度上。”

氟化钠的教训

传统上，FDA要求骨折作为任何新的骨质疏松药物试验的终点。这一要求源于20世纪80年代进行的评估氟化物治疗对骨折率影响的研究。数据显示，接受治疗的女性骨密度显著增加，但骨折风险没有降低。

发表在新英格兰医学杂志，B.劳伦斯·里格斯医学博士，梅奥诊所(Mayo Clinic)的医学教授及其同事分析了202名患有骨质疏松和椎体骨折的绝经后女性的数据，并将其分为每日75毫克氟化钠或安慰剂组。使用氟化物的妇女在腰椎骨密度增加了35% (P< .0001)，股骨颈增加12% (P<.0001），股骨粗隆处增加10%(P<。);桡骨处骨密度下降4% (P< .02点)。尽管BMD大幅增加，但两组间新骨折的数量相似;与安慰剂相比，接受治疗的女性非椎体骨折发生率更高(72 vs. 24;P< . 01)。

“在那之前，骨密度一直被认为是一个很好的替代指标，”科斯拉说。“问题是，氟化物导致骨密度显著增加，但并没有降低骨折风险。这与氟化物进入骨骼有关实际上使骨骼更脆弱。但我们忽略的一点是，鉴于目前所有的临床前试验都是在动物模型上进行的，以确保动物模型中骨量的变化转化为骨强度的变化，氟化物永远不会出现在今天的临床试验中。现在的评估过程完全不同了。”

几十年来，骨折作为骨质疏松症试验终点的效用一直在反复辩论。近20年前，美国国家卫生研究院和美国骨与矿物质研究学会（ASBMR）召开了一次会议，讨论安慰剂对照骨折试验在骨质疏松症药物开发和非骨折替代终点使用中的适当性。最后，专家们确定，抗骨折功效的证明对于接受新疗法仍然是“必不可少的”。

科斯拉说，这项要求令试验人员感到沮丧，并限制了新药研究。

科斯拉说:“你不需要证明心血管风险降低，就可以批准一种降血压药物——血压是一种替代品。”“对于糖尿病药物，它们针对的是糖化血红蛋白，而不是糖尿病并发症。对于我们处理的每一种慢性疾病，FDA都有合理的替代标记物。骨质疏松症是一个例外，这是因为氟化物的故事。”

建立一个案例

2016年，加州大学旧金山分校的研究小组与Black联合FNIH生物标志物联盟发布了来自骨质量项目的首个研究结果，该项目是一项大规模的研究，旨在重新分析几乎所有大型骨质疏松药物试验的汇集成像和生化数据，以定义更好的临床终点。与对已发表研究的荟萃分析不同，该项目包括来自50个随机对照试验的17.5万多名参与者的原始患者数据。这一不同寻常的举措在一定程度上是因为制药公司同意分享那些通常被严格保密的信息。

“这个数据库是皇冠上的一颗宝石，”盖尔·莱斯特博士，美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所(NIAMS)的项目主任和前骨质量项目主席说今天的内分泌．“这是真正的东西。它开始时规模很小，可能只有1万名受试者。现在你可以使用这个数据库来调查这些人群中骨折敏感性或骨折风险或骨密度缺失的流行病学调查。除了布莱克博士，我不知道世界上还有谁能赢得这些公司的信任。部分原因是他多年来与所有这些公司都保持着良好的关系。他赢得了他们的信任。”

利用这个数据库，Black和他的同事评估了23个随机安慰剂对照试验中91779名参与者的治疗相关骨密度变化(由DXA测量)和骨折结果之间的关系，包括骨密度变化解释的治疗效果的比例。试验随访1至9年，评估了双磷酸盐(n = 12)，奥达那卡替(n = 1)，激素治疗(n = 2)，甲状旁腺激素受体激动剂(n = 3)， denosumab (Prolia, Amgen;选择性雌激素受体调节剂(N = 4)。

在8月份发表的元回归分析中柳叶刀糖尿病与内分泌学万博电脑版网址，研究人员证明24个月时骨密度的变化与所有骨密度测量部位的椎体、髋关节和非椎体骨折的减少之间存在显著的相关性，因此骨密度增加越大骨折复位越大。

“例如，总髋关节骨密度差异最小的研究(1.3%)与椎体骨折减少23%相关(OR = 0.77;95% CI, 0.71-0.83)，而椎体骨折减少66% (OR = 0.34;95% CI, 0.31-0.37)在该研究中表现出了最大的髋关节骨密度差异，”研究人员写道。“对于髋部骨折，估计的HRs范围为无明显骨折复位，BMD差异最小(HR = 1.01;95% CI, 0.9-1.15)至髋部骨折降低48% (HR = 0.52;95% CI, 0.46-0.59)的BMD差异最大。”

Black表示，该分析支持BMD作为未来新骨质疏松治疗随机试验中骨折结果的替代结果，并提供了从多个试验中公开获取个体患者数据的价值的重要证明。

布莱克说:“因为我们有个体患者的数据，所以我们可以在各个研究中进行标准化。”“例如，我们可以在所有研究中以同样的方式定义骨折。如果FDA想让我们看看，比如老年人和年轻人，我们可以这样做。这真的很酷，这也是FDA兴奋的原因。在这个临床试验数据越来越公开的时代，这类事情在未来将变得更有可能。”

“这看起来像一条捷径”

专家们承认，将骨密度作为新骨质疏松药物注册标准的一个障碍是需要证明其安全性。2019年4月,人源化单克隆抗体romosozumab-aqqg (Evenity Amgen)批准与警告信息提醒用户可能增加心肌梗死的风险,中风和心血管死亡和患者不应使用该药物是否有心肌梗死或中风前一年之内。2016年，默沙东宣布停止口服组织蛋白酶K抑制剂odanacatib的开发项目，此前5年的试验期间，一项独立的重大不良CV事件的评估和分析证实了其增加了卒中风险。

“我们担心这个(提议的改变)，因为当你冒着风险说骨密度会给我们答案时，你可以在500人而不是10000人中进行试验，这看起来像是一条捷径，”Richard Eastell，医学博士，FRCP，FRCPath，FMedSci，英国谢菲尔德大学医学院骨代谢学术小组主任、肌肉骨骼研究Mellanby中心主任、骨代谢教授告诉记者今天的内分泌．“我们都习惯了数千名患者耗时多年的试验。那些通过这些漫长、昂贵的试验来服用药物的公司可能会认为这种新方法不公平。我能理解这些问题。”

其他罕见的不良事件一直是一些骨质疏松治疗的担忧;使用二膦酸盐的下颌骨骨坏死或非典型股骨骨折的病例虽然不常见，但仍使一些患者推迟了开始治疗的时间，因为这种治疗的好处仍然远远大于任何风险。

伊斯特尔说:“对16000人进行为期5年的试验的好处之一是，如果有非常罕见的副作用，你就会把它们捡起来。”“人们现在已经习惯了这样的想法，即我们在骨质疏松症方面进行了多年的大规模试验，但在其他治疗领域，你没有进行过如此大规模的试验，持续时间如此之长。在奥达那卡替的大型试验中，你收到了中风信号。所以，人们会说，‘让我们继续这样做吧’，但高昂的成本禁止这样做。”

Lester说，一个解决方案可能是建议证明BMD降低的药物在上市后进行长期跟踪，以获得批准。

莱斯特说:“所以，一个更小的、病人更少的试验，得到你的结果，然后说，是的，这对骨密度有重大影响。”“结论是，这意味着它将降低骨折风险。布丁中的证据是对这些主题的长期跟踪。”

科斯拉说，要确定髋部骨折的疗效尤其困难。

科斯拉说：“也许（FDA）不会完全关注骨密度。”。“也许他们会说，骨密度，再加上脊椎骨折风险的降低。这仍然会使[试验]所需的受试者数量减少很多。希望他们将转向骨密度，脊椎骨折作为次要终点。”

下一步

根据21世纪治疗法案，FDA的生物标志物认证包括三个阶段的提交过程，以开发用于监管用途的生物标志物。第一阶段是一份意向书，用于启动生物标志物在药物开发中应用背景下的鉴定过程。第二阶段需要一个确认计划，或QP，来定义预期的开发，以产生必要的支持数据。在最后阶段，研究人员提交一份完整的鉴定包(FQP)，其中包含所有积累的数据，以支持该生物标志物的鉴定。然后，FDA将确定该生物标志物是否符合拟议的使用背景。

Kehoe说：“我们的目标是让这些生物标志物通过FDA的鉴定，然后用于骨质疏松症药物开发和临床实践的未来临床研究。”。

布莱克说，目前为止，骨质量项目的研究人员已经向FDA提交了意向书，并获得了批准，以及初步的QP。

莱斯特称，经过多年的工作，最近的发展速度令人满意。

莱斯特说:“也许在一年内，FDA会初步批准，或者允许试验人员进行试验(使用替代终点)。”“在研究领域，有些公司可能会被撤出，投入更大规模的临床试验，等待初步批准。”

Eastell说，在未来两年内批准的一个新的替代终点可能会改变骨质疏松症研究的游戏规则。

伊斯特尔说:“对试验人员和研发药物的公司来说，这突然意味着临床试验将变得负担得起。”“因为骨转换标记物是我特别感兴趣的领域，我非常清楚目前正在进行的第1阶段和第2阶段试验的数量——这些是真正有帮助的骨药物。这些公司大多是小公司，所以他们需要一个大的合作伙伴。他们可能找不到治疗骨质疏松症的药物，因为已经有好几种获得许可的药物了。不同的是，这些公司会说，‘我们可以做一个600人的试验，这就足够了。’现在可以这么做了。”

科斯拉说，FDA在考虑患者安全的同时，也在寻求在评估药物批准方面更具创新性。他补充说，在COVID-19大流行期间，疫苗研发的前所未有的速度刺激了这种心态。

科斯拉说：“一些与新冠病毒相关的文化变化很可能会蔓延到其他疾病，我希望它会蔓延到其他疾病。”。“很明显，虽然氟化物的例子是真实的，但现在药物开发中有太多的保障措施，这种情况将永远不会发生。FDA正在接受这一观点。有大量的数据表明骨密度的变化与骨折风险有关。这项由布莱克博士领导的FNIH努力是t这是一项真正的大数据工作，令人信服。”