尽管存在挑战，CAR-T可能对儿童发挥了“扩大作用”

嵌合抗原受体T细胞疗法已成为癌症治疗arminarium的转化添加剂。

然而，通过这些治疗患者的治疗，这一直不如普遍存在。

“为儿童提供CAR-T治疗的中心要少得多，”医学博士丽贝卡·a·加德纳华盛顿大学儿科厅副教授，并在西雅图儿童医院出席医师，告诉细胞疗法下一步。

FDA - Tisagenlecleucel（Kymriah，Novartis）批准的第一辆汽车T细胞疗法 - 被B细胞急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻成人所述。然而，随后的适应症仅限于血液学恶性肿瘤的成年人。

Gardner说，Car-T对儿科指示的初步批准是一个“独特的”发展。

“很多Car-T研究都在人类中首先。加德纳说，在儿科的成人中，在儿科有很多先进的一项研究，所以有很多监管障碍，防止我们直接进入儿科研究。“

资金是另一个障碍，因为很少有制药公司在儿科疾病研究方面寻求合作伙伴。

“我们经常需要依靠我们自己的发展资金，不能真正依靠行业进行儿科迹象，”她说。

细胞疗法下一步与儿科肿瘤学家谈到儿科汽车T细胞疗法景观以及这种治疗方式可能对癌症患者的最佳承担最新的环境。

哄骗孩子们

根据费城儿童医院主治医生、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院儿科助理教授Shannon L. Maude医学博士和医学博士的说法，四个关键问题使CAR - t细胞治疗儿童适应症的发展成为一个独特的挑战。

第一个适用于任何针对年轻患者的肿瘤治疗的发展:儿童癌症对治疗的作用或反应并不总是与成人癌症相同。此外，影响儿童的恶性肿瘤通常是独特的，有些在成人中很少见。

“An adult patient and a pediatric patient can have the same exact diagnosis, but the way that disease presents can often be quite different between the two,” Rayne H. Rouce, MD, physician at Texas Children’s Cancer Center and assistant professor in the department of pediatrics at Baylor College of Medicine, told细胞疗法下一步。

例如，患有癌症的儿童更常常具有侵略性和多焦点疾病。

“儿科患者疾病的特征使其成为一个独立的挑战，”Rouce说。

第二，需要治疗某些疾病的儿童人口规模较小，这使得它作为一种经济模式没有吸引力，莫德说。

“要诚实地，这些恶性肿瘤的一些市场没有巨大的市场，”她说，加入制药公司投资儿科恶性肿瘤的技术可能是困难的。

“我们正在努力在学术研究界可以提高对这种未满足的临床需求的认识，”Sidney Kimmel综合癌症中心儿科白血病计划主任帕特里克布朗，MD，约翰·霍普金斯大学学校肿瘤学院教授医学，告诉细胞疗法下一步。

布朗表示，FDA等监管机构可以鼓励制药公司赞助商学习，以帮助扩大汽车T细胞疗法的标签，以包括更多的儿科适应症。他承认制药公司可能不支持这种类型的工作的经济原因，这就是为什么答案可能是激励公司进行儿科研究。

“我们在学术界中必须接受自己以其他方式筹集资金来支持儿科试验，”布朗表示，奉献慈善组织作为一个例子。“但这很难，也很难解决。”

第三个挑战是汽车T细胞疗法是劳动密集型的，并且在研究和随后的制造方面都有很长时间才能开发。

“在很多情况下，我们不能总是使用针对成年人开发的疗法，”莫德说。“相反，我们必须开发一些独特的东西。”

最后，缺乏靶抗原可以妨碍儿童汽车T细胞治疗的开发。

“许多儿科恶性肿瘤发生出常规胚胎组织和 - 在许多情况下 - 没有很多突变，”莫德说。

因此，年轻患者往往缺乏针对肿瘤细胞的抗原。

“这些抗原的大部分抗原也会在正常细胞上发现，并且在开发细胞疗法时可能是一个问题，因为这可能导致正常组织细胞毒性，”她说。

有前途的儿科研究所

尽管挑战 - 包括缺乏经济激励措施 - 许多临床试验正在检查儿科癌症的汽车T细胞疗法。

方法从靶向新抗原到联合治疗。研究人员还在评估CAR - t细胞治疗作为造血干细胞移植(HSCT)毒性较小的替代疗法。

“该领域正在探索CAR-T是否可以替代(骨髓移植)，或者成为它的桥梁，”Brown说。“这是我们领域的一个大问号，我们需要更好的临床试验来回答这个问题。”

他希望的主要问题之一是答案的是汽车T细胞治疗是否可以对复发和难治性疾病的HSCT且更效率更低，或大多数患者在汽车T细胞治疗后是否需要HSCT。

“现在，我们无法预测结果，”他说。“此时，它看起来好像有一半的患者可以在没有[HSCT]的情况下达到长期的剩余，但我们无法预测哪些患者不需要[骨髓移植]，并且留下肿瘤学家及其患者患者克服了重大挑战。“

以下是有前途的儿科试验的少数例子，探索用于高风险或晚期血液学恶性肿瘤的汽车T细胞疗法：

调查CD123针对导向的汽车T细胞疗法正在寻求比12年龄超过12岁的患者的希望城市进行评估，急性髓性白血病或持久性/复发性含有浆性细胞瘤性树突肿瘤肿瘤。开放标签，阶段1剂量升级研究（NCT02159495）将评估治疗的安全性和最佳治疗剂量。

主要结果包括剂量限制毒性(3级或更高)、不良事件和反应率。次要结果包括无进展生存期、OS和无进展生存期。

该治疗的不同于目前批准的靶向CD19抗原的汽车T细胞疗法，其存在于大多数细胞上。

“白血病是聪明的，灵活的，有能力下调-或沉默-它的CD19，导致复发，尽管治疗与CAR - T细胞治疗，”布朗说。“这是目前批准的CAR-T的一个主要限制。

布朗表示，除了新颖的抗原靶标外，使用靶向多种抗原的汽车T细胞疗法外，对儿科试验有兴趣，最先进的是在NCI试验中进行双靶向CD19和CD22疗法。

CASSIOPEIA试验（NCT03876769）将汽车T细胞疗法检查为前线化疗后持续最小残留疾病（MRD）问题的潜在解决方案。

开放标签，多中心第2期试验旨在确定儿童和年轻成年人的Tisagenlecleucel的疗效和安全性新诊断，高风险的B细胞所有在一线治疗后MRD阳性。

该研究的主要结果是5年的DFS。研究人员还将评估疾病的患者的比例，而无需在汽车T细胞输注后1年内在1年内进行同种异体HSCT。

根据Maude的说法，CAR-T和HSCT的直接比较尚未完成，并将特别具有挑战性。然而，Cassiopeia审判中儿童群体的5年DFS率约为39％，因此这些儿童处于高风险的复发风险，Maude表示。试验的目标是看Car-T是否可以提高生存率并避免使用HSCT，这通常是这些高危患者的护理标准。

“缺乏汽车T细胞治疗的选择，大多数这些患者将经历HSCT，”Maude说。

她补充说，避免儿童接受HSCT的能力很有吸引力。

HSCT为所有通常包括全体辐射，作为治疗前的预处理，“在一个年轻的发展中的孩子可以具有显着的长期毒性”之前，“莫德说。

BIANCA试验(NCT03610724)正在评估CAR - t细胞治疗高危复发或难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤的儿童，这些儿童在常规的挽救性化疗后生存期和总有效率较差。

该开放标签、多中心2期临床试验旨在确定复发或难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤儿童和年轻成人的tisagenleclec的安全性和有效性。

ORR作为研究的主要结果，具有次要结果，包括OS，PFS，响应持续时间，参与者进行HSCT和安全的参与者的百分比。

“这是一项有希望的方法，”Rouce说。“It’s appealing to give a single dose of therapy that may have some immediate side effects but then allows the patient to live a relatively normal life — with a relatively normal immune system — rather than numerous courses of chemotherapy over a 2- to 3-year period, as is normal in this patient population.”

青年的恢复力

关于儿科恶性肿瘤的汽车T细胞疗法有希望的研究领域涉及将治疗用作儿童早期治疗，例如在CASSIOPEIA试验中评估。对于被认为是疾病复发的高风险的年轻患者尤其如此。

尽管细胞疗法有已知的短期和未知的长期影响，专家认为CAR-T是毒性更小、更方便的替代方案，可以对生活质量产生长期有害影响的其他多种疗法。

加德纳说，与孩子忍受多种治疗系列的家庭告诉她，汽车T细胞治疗过程更容易。她表示，大多数接受汽车T细胞疗法的患者将经历不良事件，例如神经毒性或细胞因子释放综合征（CRS），但这些效果是可管理的，通常从轻度到中度范围。

“我们仍然不知道汽车-T的长期毒性，但[他们]可能远远低于标准疗法，”加德纳告诉细胞疗法下一步。

她说，汽车T细胞疗法的不良反应较短，范围较窄，这使其“比典型疗法更好的安全性曲线”。

Rouce表示，儿童在接受汽车T细胞疗法时经历CRS和神经毒性，特别是成年人，特别是那些对治疗的强烈反应的人，Rouce表示。然而，尽管有复发或难治性疾病并且经历了许多前一次治疗，但儿童通常在汽车T细胞治疗后保持强烈的器官功能。

“他们的器官是有弹性的，”Rouce告诉细胞疗法下一步。“许多儿科患者在接受CAR - T细胞治疗后实际上更容易管理，因为他们通常缺乏成人可能存在的共病情况的数量。”

布朗说，与汽车T细胞相关的毒性无限制。他补充说，虽然他希望看到较低的毒性细胞疗法，目前可用的人与标准疗法相比，但是。

与常规疗法相比，“与常规疗法相比，”如[Car-T]如[Car-T]如[Car-T]相比，耐受性，适用于复发或难治性疾病的患者。“布朗告诉细胞疗法下一步。“我对CAR-T进入前沿治疗领域的潜力感到兴奋，它将取代目前毒性更大的治疗方法。”

Brown说，虽然使用CAR - T细胞作为早期的治疗方法并不是目前的最佳实践，但一些临床试验正在探索这种可能性。

例如，由NCI赞助的一项试验(NCT02315612)正在评估cd22导向的CAR - t细胞治疗作为复发或难治性b细胞恶性肿瘤儿童和年轻人的二线治疗。

Maude表示，当常规患者使用时，普遍认为汽车T细胞没有对常规疗法的额外风险。

她说:“我们知道我们提供的多药化疗有许多长期毒性，加上对高危患者进行骨髓移植有其他毒性。”“CAR - t细胞治疗的副作用似乎比其他治疗的累积副作用要少。”

尚不确定的是汽车T细胞疗法对儿童的可能性不良不良影响。

“汽车T细胞疗法仍处于相对婴儿期，”她告诉细胞疗法下一步。“我们尚不知道从现在开始有25或30年的相关毒性。”

Maude指出了慢性B细胞Aplasia的可能长期影响，因为接受汽车T细胞治疗的患者。

“Car-T的角色希望进化，”莫德说。“随着我们继续研究它 - 特别是对于高风险的人群 - 我希望我们能够看到具有较早的疗法的作用，有可能改善结果，最大限度地减少疗法的数量并限制相关的毒性治疗。“

• 想要查询更多的信息：
• 帕特里克布朗，MD，可以达到pbrown2@jhmi.edu.。
• 医学博士丽贝卡·a·加德纳可以达到rebecca.gardner@seattlechildrens.org。
• Shannon L. Maude，MD，PHD，可以达到maude@chop.edu.。
• 雷恩·h·劳斯，医学博士，可以达到rouce@bcm.edu。