“我们需要看到数据”:FDA的Xeljanz安全警告引发了对JAK抑制剂的担忧

对于辉瑞及其Jak抑制剂，二月Xeljanz响起，因为FDA在2年内发布了关于该药物的第三条警告。

在最新的关于tofacitinib的警告中，FDA警告与TNF抑制剂相比，老年患者中严重心脏相关问题和癌症的风险增加。

然而，与FDA之前对JAK抑制剂的警告不同，JAK抑制剂仅限于更高的10 mg剂量，仅批准用于溃疡性结肠炎最新的公告提出了红旗对于10mg和5mg的剂量，该药物的三个适应症，包括类风湿性关节炎和银屑病关节炎，都投下了阴影。更重要的是，虽然以前的警告警告肺栓塞甚至死亡的风险，最新的临时数据伴随着新的发现，托法替尼可能增加恶性肿瘤的风险。

所有这些警报和警告都是基于中期和初步结果口服监测2012年，tofacitinib首次获批用于类风湿关节炎时，FDA下令进行上市后安全性临床试验。然而，尽管该试验已于2020年7月结束，但除了共同主要终点(包括次要终点，如肺栓塞和死亡率以及疗效数据)之外的完整结果仍然不可用。仅公布了总体结果，并通过FDA和辉瑞的警告和新闻稿发布。

这使得许多专家急于挖掘完整的数据，这不仅会对Xeljanz造成严重后果，也会对作为类的JAK抑制剂造成严重后果。他们说，在那之前，很难预测这些结果会有什么影响。

“单靠释放是很难活下去的，”凯文·温斯洛普，医学博士，公共卫生硕士，俄勒冈州卫生与科学大学传染病研究中心主任，告诉Healio风湿病学．“老实说，很难知道该怎么想。我们需要在分析中看到数据。我很想看看恶性肿瘤的数据，以及这些恶性肿瘤是如何及时分布的。剂量组?什么时候?恶性肿瘤的类型有什么变化趋势吗?他们是如何在类型和亚型上聚集起来的?这其中有很多值得关注，也有必要关注。”

之前的历史

当FDA首次批准tofacitinib用于RA时，该机构要求进行临床试验，以检查与TNF抑制剂相比，5 mg和10 mg剂量下心脏相关事件、癌症和机会性感染的风险。参与者被要求至少50岁，并且至少有一种心血管危险因素。

共计4369名参与者被随机分配接受tofacitinib每日2次，tofacitinib每日2次，tofacitinib每日10 mg, adalimumab (Humira, AbbVie)每隔一周40 mg皮下注射，或50 mg皮下依那西普(安进、安利)．

“在试验期间，数据和安全监测委员会发现了一种不平衡和肺栓塞的存在，以及深静脉血栓形成的趋势，”斯坦利·科恩博士他是德克萨斯大学西南医学院内科临床教授，也是Metroplex临床研究中心的医学主任Healio风湿病学．“当然，PEs的10mg剂量与Enbrel或Humira的剂量在统计学上是不同的，dvt没有统计学上的不同，但在数字上不同。”

这些早期的发现导致了FDA在2019年2月发出安全警报他说，每天两次10mg的剂量与肺部血栓和死亡的风险增加相关。因此，辉瑞将接受高剂量托法替尼的患者转移到5mg组。与此同时，FDA在2019年7月给该药物的10mg剂量贴上了a溃疡性结肠炎患者的盒装警告．

辉瑞在1月份的一份新闻稿中宣布了该研究的共同主要终点结果。该公司表示，这些终点——与TNF抑制剂相比，tofacitinib与主要不良心血管事件和恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌)相关的非劣效性没有达到。此外，根据预先指定的次要比较，没有证据表明两组托法替尼治疗组的主要终点有差异。

根据辉瑞发布的数据，初步分析包括135名有严重心血管不良事件的参与者和164名有恶性肿瘤的参与者。对于托法替尼，最常见的心脏事件是心肌梗死，而最常见的恶性肿瘤是肺癌。

科恩说:“与Humira和Enbrel相比，tofacitinib在5和10毫克组中并不逊色——这是一个值得关注的问题。”他说:“我们本来预计会在同样的范围内。现在，直到我们对数据进行更深入的研究，并了解哪些患者受到了影响，哪些是风险因素，这如何影响未来使用JAK抑制剂还不清楚。”

数据在哪里？

虽然来自辉瑞公司的官员拒绝了这个故事的采访，但该公司的发言人提供了一份声明，指出，与之前的TOFACITINIB研究相比，迄今为止的参与者需要至少50岁，并至少增加一个心血管危险因素。

“我们继续分析研究数据，包括次要终点，并相信额外的分析可能进一步阐明托法替尼的益处和风险轮廓，以帮助告知医疗决策和患者护理声明中写道。“随着这些额外分析的公布，我们将与FDA和其他监管机构合作，审查结果。患者的安全对辉瑞来说是最重要的，该公司持续监控其药品的安全。”

然而，目前还不清楚完整的结果何时会公布。与此同时，关于公布的初步结果也不乏疑问。温斯洛普表示，这些不确定因素中最主要的是，在从10mg组向5mg组过渡的过程中，如何对参与者进行分析。

“我认为一个大问题是，这种过渡是如何处理的?”温斯洛普说。“他们仍然报告5毫克和10毫克桶的数据，然后是一个坍塌的托法替尼组。大概所有服用10mg组的人在一年半前都转移到了5mg组，所以我真的不知道他们将事件归因于那些服用剂量组的规则是什么。如果你在10毫克组，然后你转到5毫克组，然后你在转到5毫克组3个月后得了癌症，癌症是由你服用了5毫克还是10毫克引起的?为了更好地理解5毫克和10毫克剂量组，我们需要考虑所有这些因素。”

还有一个问题就是口头监测Topline结果他补充说，还有现实世界的数据。

温斯洛普表示，其他研究尚未发现与其他治疗方法相比，托法替尼的主要心血管事件或恶性肿瘤发生率更高。他特别指出了2020年发表的一项研究Philip Mease，MD，瑞典医学中心和华盛顿大学的研究人员《风湿病年鉴》发现在巨菌替尼RA，牛皮癣和PSA方案中的DVT，PE和动脉血栓栓塞的发病率在TOFACITINIB剂量上类似，并且通常与观察数据和其他治疗的公开率一致。

“当你看现实世界的数据时，我们没有看到这些信号，”温斯洛普说。“与其他药物相比，托法替尼的MACE和恶性肿瘤发生率并无不同。甚至看有心血管危险因素的人我们没有发现使用托法替尼和使用TNF阻滞剂的患者MACE的差异。菲尔·米斯(Phil Mease)在几个月前发表了一篇分析文章，利用日冕病毒的数据对此进行了研究;他们研究了TNF的开启者研究了托法替尼的开启者，还有那些有心血管危险因素的人，他们没有看到任何风险的增加。利率是一样的。”

“所以，我们在现实世界中没有看到这一点，当然不是在其他试验数据中，”他补充道。“所以，这真的是一个小说发现。”

同时，科恩比较了口头监测到了ENTRACTE研究，它于2019年发布关节炎和风湿病学通过乔恩·贾尔斯，医学博士，公共卫生硕士，哥伦比亚大学医师与外科医生学院。该研究比较了用ToColizumab（actemra，Genentech）或entanercept患者患者的术士风险。

科恩说:“有趣的是，如果你把它与ENTRACTE研究相比，口服监测中使用TNF抑制剂的MACE发生率要比ENTRACTE研究中低一些。”“如果Enbrel和Humira在口服监测中的数字与ENTRACTE的Enbrel研究结果相同，那么tofacitinib就会达到非劣效性。”

科恩补充说:“因此，现在说还为时过早。“尽管，如果我不得不进行猜测，我认为这些新发现将继续表明，在[传统合成]DMARD失败后，生物制剂应继续作为一线药物，而对于有这些风险因素的患者，除非没有其他选择，否则应避免使用JAK抑制剂。”

对风湿病专家

尽管数据缺乏数据，但科恩和温台都同意目前可用的结果仍然有关。

对于科恩来说，口腔监测是一个一对一的审判建议主要心血管事件和巨毛虫的癌症有“肯定是一个信号”。

科恩说:“我确实认为这些结果很严重。“我认为这是我们必须批判性地看待的事情，再说一遍，从总体来看——你能说什么呢?”我们需要查看所有数据，更好地理解数据。我感到欣慰的是，绝对风险很低，与我们所看到的类似，但这里有一个区别。我认为这意味着在csDMARD失败后，生物制剂应该继续作为一线或三联疗法，在在这些患者中使用JAK抑制剂．”

科恩说:“现在，如果我有一个40岁的健康患者，他们想要口服而不是注射，我认为JAK抑制剂会很好。”“如果我有一个75岁的人患有慢性阻塞性肺病、高血压和以前做过支架植入?我不知道这是不是我的第一选择。”

Winthrop也愿意为来自随机对照试验的辉煌的结果提供重视。虽然他对调查结果有很多问题 - 特别是关于恶性数据 - 他承认他们仍然提出了“真正正在进行的事情”的可能性。

温斯洛普说:“我认为风湿病学家应该对此感到担忧。”“作为一个关心安全的人，我很担心。”

然而，他补充说，就目前来看，这些结果并没有以任何剧烈的方式改变他对托法替尼及其安全性的看法。

温斯洛普说:“我认为所有这些——恶性肿瘤和MACE数据——都足够让人担心，引导那些有多种危险因素的人远离JAK抑制剂可能是合理的，特别是静脉血栓栓塞。”“我认为，如果你有深静脉血栓或肺栓塞的历史，我不会对给这样的病人使用JAK抑制剂感到兴奋。根据到目前为止的数据，这是我几年来的感觉，所以对我来说没有任何改变。”

“JAK抑制剂上空的云”

TOFACITINIB是FDA批准的三种JAK抑制剂之一;另外两个是baricitinib（oleumiant，Eli Lilly＆Co.）和upadacitinib(Rinvoq AbbVie)。尽管FDA过去对Xeljanz的警告并没有影响到该药物的流行——它的处方数量在过去一年中增长了12%，全世界有超过20.8万成年人服用Xeljanz——但这一最新的警告可能会使其竞争对手在日益紧张的美国市场中受益。

另一方面，Tofacitinib的心血管和癌症问题也可能呼吁质疑所有JAK抑制剂是否共享这些风险。

Cohen表示，辉瑞对Xeljanz的研究结果表明，其他生产JAK抑制剂的公司可能会重新检查他们的临床试验项目，选择那些有相同风险因素的患者，看看是否存在MACE或恶性肿瘤的失衡。

Baricitinib有一项正在进行的研究，该研究也在研究在某种程度上丰富的人群中发生DVT和VTE的结果心血管疾病的患者”,科恩说。“我们也有baricitinib的数据表明，在单次对照试验中静脉血栓栓塞的风险增加，所以我确实认为在这一点上，就有多重共病和心血管事件风险的患者的安全性而言，JAK抑制剂存在阴云。

“我认为这种安全问题与VTE / PE问题相结合，可能会将JAK抑制剂扣留到存在心血管事件风险的患者的二线，”他补充道。

科恩说，真正的影响将出现在相关监管机构有发言权的时候，而不是现有数据。

他还预测，即将出现更多的黑框警告。

“现在，我们正在等待FDA和欧洲药品管理局，以及其他监管机构审查这些数据，他们将指导我们，”他说。“未来可能会出现黑盒警告，所以我认为这将影响JAK的利用。”

对于Winthrop，可能性所有的JAK抑制剂都带有这些风险仍然是一个开放的问题。

他说:“我们真的不知道是否所有的JAK药物都会增加风险，或者是否真的有任何一种会，因为我们还没有研究来证明这一点。”“当然，中期分析和(ORAL Surveillance)表明，这对JAK确实是一个潜在的负面影响，可能是JAK类问题。”

此外，尽管FDA批准的三种用于RA的JAK抑制剂有很强的安全性相似之处，Winthrop指出，“当涉及到这些结果时，是否所有的结果都是平等的”仍然不确定。

他说:“静脉血栓栓塞是一个类别的问题，还是仅仅是一种药物的问题，我还不知道。”“我只是认为我们需要更多的研究。”

直到更多数据可用，就是如何担心风湿病学家应该如何涉及到Xeljanz和其他jak抑制剂将保持不起作用。

“这是'休斯顿，我们有一个问题，'我可以告诉你，”科恩说。“我们只是不知道它尚未有多重要。”

更多信息:

斯坦利·科恩博士可致电核桃山Ln 8144。德克萨斯州达拉斯，Suite 800;电子邮件:arthdoc@aol.com．

凯文·温斯洛普，医学博士，公共卫生硕士，可到达Portland 320 Suite OHSU Physicians Pavilion 270, OR 97239;电子邮件:winthrop@ohsu.edu．